LSD zostało po raz pierwszy zsyntetyzowane przez szwajcarskiego chemika Alberta Hofmanna w 1938 roku z kwasu lizergowego przy użyciu grzyba zbożowego w celu opracowania nowego analeptyku. Hofmann odkrył jego znane działanie po tym, jak nieumyślnie wchłonął stosunkowo dużą ilość przez skórę. Następnie LSD wzbudziło wyjątkowe zainteresowanie psychiatrii w latach pięćdziesiątych i wczesnych sześćdziesiątych, kiedy Sandoz rozprowadzał je wśród naukowców, próbując znaleźć zastosowanie rynkowe.
Psychoterapia wspomagana LSD była praktykowana w latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych przez psychiatrów z obiecującymi wynikami w leczeniu schorzeń takich jak alkoholizm. LSD i inne psychodeliki stały się synonimem ruchu kontrkulturowego, który doprowadził do tego, że LSD było postrzegane jako zagrożenie dla amerykańskiej administracji, a następnie zostało oznaczone jako substancja z Wykazu I w 1968 roku.
